第78章 癌症疫苗
我是《丁香园》的忠实读者，由于自己是退休前是医务工作者，专业订阅《丁香园》是我多年必看的公众号和医疗信息。更是因为爱人的生病，我时刻都关注着丁香园以及其他权威性的临床刊物，十分关注着攻克癌症的科学进展。
丁香园在2022-11-1313:58发表了一片新文章《癌症也要有疫苗了？5年随访复发率为0％》。我喜出望外读了好几篇。光看标题就十分兴奋，随后仔细阅读心里祈祷，癌症疫苗，快快上市；癌症疫苗的能否得到广泛运用？是不是能够救救所有癌症患者？
那天，丁香园发布了新的文章，今天在这里摘录，以便自己随时查阅癌症疫苗的科学进展。全文如下：
近期，主研mRNA技术的公司在采访中称，基于mRNA技术的癌症疫苗可用于治疗癌症，相关药物或将于2030年问世[1]。一时间，令癌症疫苗成为热议话题，甚至冲上微博热搜。
但事实上，癌症疫苗早在五年前就已小获成功——2017年7月，美国和德国的两个团队在同期Nature上分别刊载了关于黑色素瘤疫苗的临床研究。尽管双方的试验设计各有不同，但结果却同样令人欣喜。
两篇研究结果均显示：在接受癌症疫苗治疗后，有半数以上的患者肿瘤完全消失；即使有少数患者后期复发，在联合其他免疫治疗后，肿瘤也达到完全消失。甚至在治疗随访4年后，患者体内对癌细胞仍然保持着较强的免疫应答。[2-3]
靠疫苗彻底治愈癌症的日子，就要到来了吗？
——癌症疫苗，不是预防，而是治疗——
这里的癌症疫苗，区别于传统认知中用于疾病预防的疫苗，实际是一种治疗方法，隶属于肿瘤免疫治疗中的一种。根据技术平台的不同，也分为细胞疫苗、核酸疫苗、蛋白多肽疫苗等。
近几年来，肿瘤免疫治疗的好消息不断，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、前列腺癌等癌症的治疗中展现了出色的治疗效果，也在2013年被Science评为年度最重要的科学突破。[4]
「抗原是癌症疫苗的关键要素之一。理论上，任何实体瘤中，只要有理想的抗原，就可以通过癌症疫苗进行治疗。」从事肿瘤免疫学研究的魏滨（化名）介绍，「尤其是对于预防肿瘤复发及改善长期预后方面，癌症疫苗有着独特的优势。」
2020年，圣安东尼奥乳腺癌会议上公布了GP2癌症疫苗的Ⅱ期临床数据：所有手术后接受GP2疫苗治疗的HER2/neu3阳性乳腺癌患者，5年随访复发率为0％。[5]
「癌症疫苗属于主动免疫，有效性长，可以显著延长患者的生存时间。目前大部分研究也都是把生存期作为主要评价指标。」魏滨说，「但由于需要一定时间去诱导免疫应答、激活机体自身免疫反应，在短期疗效上可能略微逊色于其他免疫疗法。」
基于这个特点，癌症疫苗也经常被用于和其他免疫治疗的联合疗法中。
例如2020年，知名制药公司Moderna公布的一项关于癌症疫苗（mRNA-4157）联合PD-1（Keytruda）治疗的临床数据：在10例头颈部鳞状细胞癌患者中，总缓解率（ORR）为50％，中位无进展生存期（mPFS）为9.8个月；而在Keytruda的单药治疗中，
ORR为14.6%，mPFS仅有2.0个月。[6]
在肿瘤治疗中，免疫原性高的肿瘤往往被称为热肿瘤，针对这类肿瘤，免疫治疗的效果更好。相应的，缺乏免疫原性的冷肿瘤，往往就是免疫治疗中的难题。而通过癌症疫苗，可以激发自身免疫，将冷肿瘤激发为热肿瘤，取得更好的效果。
前宾夕法尼亚大学医学研究院副教授张洪涛补充道，目前CAR-T主要用于血液系统肿瘤治疗，而PD-1/PD-L1则只是对热肿瘤的治疗效果较好。「有了癌症疫苗的参与，就可以填补在在冷肿瘤免疫治疗上的缺口。」
——3～6个月，才能找到合适的抗原——
尽管效果喜人，但癌症疫苗的研发却困难重重。这主要来自于两方面，一方面在于抗原的选择，另一方面则是所有免疫治疗中都难以避免的免疫抑制。
癌症疫苗是利用肿瘤抗原，通过主动免疫激发机体自身的免疫保护机制，从而达到治疗肿瘤或预防肿瘤发生的作用。主要的研究焦点在于找到合适的肿瘤抗原，通常分为两类：一是肿瘤相关抗原（TAA），在肿瘤与健康组织均有表达；二是肿瘤特异性抗原（TSA），仅在肿瘤中表达，具有高度免疫原性。
早期许多研究都集中在TAA，例如HER2、CEA、GPC3、MUC1等靶点。「普遍存在的免疫耐受是早期癌症疫苗研究效果不好的主要原因。此外，由于TAA也在正常细胞中有一定的表达，激活的免疫系统也可能会误伤正常细胞。」张洪涛介绍道。
直到癌新抗原（Neoantigen）的发现，才打破这一困局。癌新抗原，顾名思义，是癌细胞发生突变之后产生的新抗原，属于TSA的一种。由于癌新抗原只在肿瘤细胞中表达，不仅具有高度的免疫原性，还能避免正常细胞受到损伤。
但像黑色素瘤这样热衷于突变的「热肿瘤」，成百上千的新抗原中只有一小部分能激发特异性免疫反应。如何预测并选择合适的抗原？把整个抗原挑选过程形容成「中彩票」也不为过。
「制备以新抗原为基础的癌症疫苗一般需要这么几个步骤：获取肿瘤组织、测序分析、预测并选择合适的新抗原作为靶点、制备疫苗、最后再进行注射。」
「近几年来，随着测序技术的发展，这方面已经不是难题。主要还是在于寻找抗原。」魏滨介绍道，目前的方法主要是依据计算机或者AI测算，但不同的公司有不同的算法和经验，还要分析抗原能否被免疫系统所识别，最终的结果差别会很大。
这也使以新抗原为基础的个性化癌症疫苗需要更多研制时间与投入成本，难以投入到大规模的生产中去。想要制备一剂合适的疫苗，至少需要3～6个月的时间，以及数十万的开销。
2010年，第一个治疗性癌症疫苗Provenge（sipuleucel-T）获得美国FDA批准，用来治疗难治性前列腺癌。但由于其价格昂贵，一个疗程需要约10万美金。加上疗效有限，对比安慰剂只能延长4个月的预后[8]，最终也并未获得市场的青睐。
——发展迅速，10年内可用于临床——
——但仍局限于个性化疗法——
近年来，由于mRNA疫苗的广泛应用，使得mRNA在生产策略、递送系统、抗肿瘤免疫策略等多方面取得进展，也加速了mRNA治疗的临床应用[9]。
2021年9月，波士顿咨询公司发表的一篇研究预测，到2035年，mRNA药物将会达到230亿美元市场规模，mRNA肿瘤治疗性疫苗将分席超30%[10]。在这样的环境下，做出「癌症疫苗2030年问世」的预测也并不算大胆。
「实际上的发展速度可能会更快些。除了有投资、或者说研究风向的影响；另一方面，经验的积累也会加速这个进程。」魏滨认为，癌症疫苗已有十几年的发展，相关技术也趋于成熟。「我们目前看到的『进展』，其实大部分是早期临床试验的结果显现。」
「但目前癌症疫苗的临床试验，主要还是针对晚期癌症患者改善预后的情况。根据癌症疫苗的作用机制，越早应用，可能疗效越好。但想要得到早期的应用效果，还需要大量临床试验的投入。」
而张洪涛则认为，在实际应用中，癌症疫苗可能会受到更多因素的限制。「癌症疫苗并非一种普适的治疗方法。每个患者体内的癌细胞发生的突变都不完全相同，实际应用中需要针对患者个体的癌细胞提取抗原信息，更多还是一种个性化的疗法。」
「用平常的发展眼光看待就好。我们更应该去持续关注、研究新的癌症治疗方法。」在张洪涛看来，十几年的研究积淀下，癌症疫苗的相关技术肯定会越来越成熟。但这并不代表它能够取代其他的癌症治疗手段，也不必过分夸大癌症疫苗的治疗效果。
「毕竟，尽管我们看上去已经有了相当多的治疗方法。但对于癌症这个难题来说，这些解法还是太少太少。」
致谢：本文由前美国宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授张洪涛、第二军医大学免疫研究所肿瘤免疫学博士虞淦军专业审核。
备用备查文章的参考文献：
[1]
[2]PersonalizedRNAmutanomemobilizepoly-specifictherapeuticimmunityagainstcancer.Nature.2017Jul5.doi:10.1038/nature23003.
[3]AnimmunogenicpersonalneoantigenforpatientswithNature.2017Jul5.doi:10.1038/nature22991.
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]SmallEJ，SchellhammerPF，HiganoCS，RedfernCH，NemunaitisJJ，ValoneFH，VerjeeSS，JonesLA，HershbergRM.-controlledphaseIIItrialofimmunologictherapywithsipuleucel-T(APC8015)inpatientswithmetastatic，asymptomatichormonerefractoryprostatecancer.JClin2006Jul1;24(19):3089-94.doi:10.1200/PMID:16809734.
[9]DengZ，TianY，SongJ，AnG，YangP.mRNA:TheDawnofaNewEraofCancerImmunotherapy.FrontImmunol.2022Jun2;13:887125.doi:10.3389/fimmu.2022.887125.PMID:35720301;PMCID:PMC9201022.
[10]doi：
文章中预测：如果发展迅速，10年内可用于临床，但仍局限于个性化疗法。发展迅速需要10年的时间才可以用于临床，我的爱人能够熬到那一天吗？
全文最后：“毕竟，尽管我们看上去已经有了相当多的治疗方法。但对于癌症这个难题来说，这些解法还是太少太少。”
其实，看完报道，我还是像泄了气的皮球：一个是预测10年才能用于临床；一个是提取个人化的抗原时间也很长；还有一个就是看上去治疗的办法很多，但解法还是很少。惊喜之后的失望，治疗的前景还是很渺茫。
我会不会希望越大，失望越大？！专业留存，以便查询。
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12月1日突然发现同样的“癌症疫苗”的重磅文章：
重磅！哈佛大学顶尖科学家设计出「通用型癌症疫苗」，可全面杀伤癌细胞
文/ZH海上柳叶刀2022-05-2723:30发表于上海
全文如下，以便查询：
抗癌疫苗迎来爆发的突破口。
癌症是人类最可怕的杀手，也是全球主要的公共卫生问题。
迄今为止，科学家和医务工作者想尽一切办法，包括化学疗法、放射疗法和手术，一直在和癌症搏斗；医学研究人员也一直在探索与癌症作斗争的疫苗，譬如大家所熟知的HPV疫苗，可以大大降低宫颈癌和其他相关类型癌症的风险。
但是，目前最多的治疗性癌症疫苗主要以肿瘤细胞因特异性突变产生的多肽抗原为主，此类疫苗通过主要组织相容性复合体（MHC）分子激活T细胞。由于不同癌症患者的肿瘤突变存在较大的异质性，因此此类疫苗需要进行个性化定制，成本高昂。此外，肿瘤还可通过干扰抗原呈递、表达免疫抑制分子等机制逃脱疫苗激活的T细胞杀伤作用，这也限制了此类疫苗的大范围使用。
本周三（25日），美国哈佛大学KaiW.Wucherpfennig实验室团队在国际顶刊“Nature“上发表了一篇题为“AtargetingresistanttumoursbydualTcellplusNKcellattack“的研究论文，KaiW.Wucherpfennig教授团队开发了一种全新的通用型抗癌疫苗，有望一举解决上述难题。
简单来说，这种疫苗（MICB-vax）针对的是癌细胞表面的MICA和MICB（MICA/B，该蛋白在许多类型的人类肿瘤细胞中因DNA损伤而上调，但在正常细胞中表达水平很低或无法检测到）应激蛋白，疫苗诱导的抗体抑制了肿瘤细胞对MICA和MICB进行分割，减少它们激活免疫细胞的可能性，从而逃避免疫攻击。
此处要多解释几句：一般情况下，癌症免疫疗法是通过刺激T细胞活化，使其能够更有效的来对抗癌症的。与此同时，更多的自然杀伤细胞(NK)也在这一疗法中扮演着举重若轻的角色。但NK细胞通常会被肿瘤细胞玩弄于股掌之间，原本NK细胞能够通过识别肿瘤细胞表面表达的应激蛋白对其进行攻击，但肿瘤细胞会通过蛋白脱落而躲避被免疫系统的监视。换句话说，免疫系统难以识别肿瘤的其中一个原因，就是肿瘤细胞更倾向于剥离宿主机体免疫系统能够识别的其表面的特殊蛋白。
2018年3月30日，KaiW.Wucherpfennig实验室团队在《Science》上发表了题为“Antibody-MediatedofMICAandMICBSheddingPromotesNKCell–DrivenTumorImmunity”的论文，从该项研究中，我们了解到许多人癌细胞都会表达应激蛋白MICA和MICB，免疫系统(尤其是自然杀伤细胞NK)通过它们来识别并消灭癌细胞。但实际情况是，作为一种反抗的方式，癌细胞会产生切下这些锚定蛋白的酶，让这些蛋白从其表面脱落，进而躲避免疫系统的识别。
在上述研究的基础上，KaiW.Wucherpfennig实验室团队此番设计出MICB-vax疫苗可以通过增加肿瘤细胞表面蛋白质的密度来破坏这种切割过程，研究人员称之为“激发保护性免疫”。
由于表达MICA/B是肿瘤细胞的普遍特点，因此针对这个靶点的疫苗具有广谱性，无需给每个患者定制个性化疫苗。
不得不说，这或许是抗癌疫苗迎来爆发的突破口。
截至目前，科研人员已经在MICB转基因小鼠中进行了疫苗接种实验，类似于人类癌细胞。研究显示，接种疫苗的小鼠抑制MICB脱落至无法检测的水平，并显著增加黑色素瘤细胞MICB的细胞表面蛋白密度，该疫苗在控制表达MICB或MICA的黑色素瘤细胞和淋巴瘤细胞方面显示出显著功效。
为了评估疫苗诱导的免疫记忆，在初始免疫4个月后，用黑色素瘤再次攻击小鼠，发现小鼠完全受到保护。
此外，研究人员还测试了预防肿瘤的转移性和复发性，通过在手术切除原发性肿瘤后对小鼠进行免疫，研究使用了两种自发转移模型，黑色素瘤模型和三阴性乳腺癌模型。
研究显示，疫苗大大减少了手术后1个多月在两种模型中检测到的肺转移的数量，肺切片的组织学分析进一步表明，与对照组相比，疫苗导致转移数量和大小显著减少。
同样，研究人员还在非人类灵长类动物恒河猴中测试了疫苗安全性和免疫原性。研究显示，所有四只恒河猴在免疫后都产生了抗MICA和抗MICB抗体，并且随着随后的加强免疫，滴度增加了100-1000倍，免疫后没有发现临床副作用，为疫苗的安全性提供了初步证据。
哈佛大学癌症中心的KaiW.Wucherpfennig教授长期从事肿瘤免疫治疗研究，聚焦T细胞在癌症免疫治疗中的核心作用，近年来在Science和Nature上连续发表一系列高质量研究论文，是一位非常高产的顶尖科学家。
再次留存备查，祈祷癌症疫苗早早面世！